Bedeutung des Phytansäurespiegels im Serum für den Schwergrad des Usher-Syndroms

Antragsteller/in: Prof. Dr. med. Klaus Rüther, Charité-Augenklinik, Campus Virchow-Klinikum
Fördersumme: €
Jahr: 2009

Zusammenfassung
Die Refsum-Erkrankung (OMIM® # 266500) ist eine sehr seltene Erkrankung, die durch einen erhöhten Phytansäurespiegel im Serum gekennzeichnet ist. Dieser führt zu einem Symptomenkomplex mit den Kardinalsymptomen Retinitis pigmentosa, zerebelläre Ataxie, Schwerhörigkeit und chronische Polyneuropathie. Durch eine Diät kann der Erkrankungsverlauf günstig beeinflusst werden.
Pathophysiologisch ist u. a. davon auszugehen, dass sich ein erhöhter Phytansäurespiegel negativ auf die Zellmembran-Funktion und -Stabilität auswirkt und die Phytansäure mit anderen, strukturell ähnlichen Metaboliten interferiert. Beides führt zur Zellschädigung und damit auch zur Retinitis pigmentosa und Innenohrschwerhörigkeit. Daraus ergibt sich die Hypothese, dass der Phytansäurespiegel im Serum ein Faktor für den Schweregrad einer primären Netzhautdystrophie und Innenohrschwerhörigkeit wie bei Usher-Syndrom sein kann. Der Schweregrad des Usher-Syndroms ist sehr variabel und keinesfalls allein von der genetischen Ursache, sondern auch von sekundären Faktoren abhängig.
Geplant ist daher, bei 120 Usher-Patienten einen möglichen Zusammenhang zwischen Phytansäurespiegel im Serum und dem Schweregrad der Erkrankung zu untersuchen. Wichtiger Zweitaspekt dieses Vorgehens ist die Identifikation bisher nicht diagnostizierter Refsum-Erkrankungen.

Problemstellung
Erbliche Netzhaudegenerationen wie das Usher-Syndrom, die Retinits pigmentosa (RP), Zapfen-Stäbchendystrophie und die juvenile Makuladystrophie sind seltene Erkrankungen (Prävalenz zusammen ca. 1:3000) und führen im Laufe des Lebens zu erheblichen Einschränkungen des Sehens. Kardinalsymptome sind Nachtblindheit, Blendempfindlichkeit, Gesichtsfeldausfälle und Sehschärfe-minderung. Jenseits des 40. Lebensjahrs führen diese Erkrankungen oftmals zur Erblindung im Sinne des Gesetzes, in einigen Fällen auch zur Schwarzblindheit. Die molekulargenetische Forschung war in den vergangenen Jahren sehr erfolgreich, und es konnten über 180 Genorte und mehr als 120 verursachende Gene identifiziert werden (http://www.sph.uth.tmc.edu/Retnet/). Für die 3 Unterformen des Usher-Syndroms konnten bisher 10 Gene identifiziert werden. Trotz dieses Erfolgs ist in der Mehrzahl der Fälle die Pathophysiologie nicht bekannt, etablierte Therapieverfahren stehen nicht zur Verfügung.

Ein für den Patienten sehr wichtiger Aspekt ist der große Unterschied des Schweregrads der Erkrankung. Genotyp-Phänotyp-Korrelationen zeigten, dass dieser keinesfalls allein vom Genotyp abgeleitet werden kann. Somit müssen Faktoren postuliert werden, die neben dem primären Gendefekt den Schweregrad bestimmen. Denkbar sind genetische und nicht genetische Faktoren wie z.B. Umwelteinflüsse. Die Erforschung dieser modulierenden Einflüsse ist von entscheidender Bedeutung, da durch sie der Krankheitsverlauf theoretisch günstig beeinflusst werden kann und damit eine schwere Sehbehinderung evtl. hinausgeschoben werden kann. Nahe liegende Faktoren wie etwa die Lichtbelastung über die Lebenszeit konnten zumindest beim Menschen nicht als Modulator des Schweregrads der Erkrankung identifiziert werden.

Die Identifikation sowohl genetischer als auch nicht-genetischer modulierender Faktoren ist sehr aufwändig. Es liegt daher nahe, bekannte Faktoren auszuschließen bzw. nachzuweisen. Ein solcher Faktor ist der Phytansäurespiegel im Serum. Ist er durch einen Defekt der α-Oxidation der Phytansäure im Serum stark erhöht, führt dieses z.B. zur Refsum-Erkrankung. Die Refsum-Erkrankung ist sehr selten (wahrscheinlich weniger als 100 Betroffene in Deutschland) und durch eine Vielzahl von Symptomen gekennzeichnet, wobei Retinitis pigmentosa, Innenohrschwerhörigkeit, zerebelläre Ataxie und chronische Polyneuropathie im Vordergrund stehen (Zusammenfassung in [4]). Es handelt sich somit um eine Erkrankung, bei der die Ursache für die sekundäre Netzhautdegeneration bekannt ist und diese Netzhautdegeneration sich klinisch nicht von einer primären Retinitis pigmentosa unterscheidet. Hinsichtlich der Pathophysiologie existieren u.a. folgende Hypothesen: (i) Membranschädigung, (ii) Interferenz zwischen der Phytansäure und anderen zellulären Metaboliten, z.B. dem 11-cis Retinol, (iii) Einfluss der Phytansäure auf die Genexpression [5]. Damit ist der Phytansäurespiegel im Serum ein potenzieller sekundärer Faktor für den Schwergrad der Retinitis pigmentosa. Es erscheint somit als sinnvoll und nahe liegend, den Phytansäurespiegel bei Patienten mit bekanntem Usher-Syndrom zu bestimmen und mit dem Schweregrad der Erkrankung zu korrelieren.

Ein nicht unwichtiger Nebenaspekt ist die mögliche Entdeckung bisher nicht bekannter Refsum-Erkrankungen unter den untersuchten Usher-Patienten. Dieses ist leider nicht unwahrscheinlich, da es Hinweise gibt, dass der Zeitraum zwischen erstmaligem Augenarztbesuch und der definitiven Diagnose einer Refsum-Erkrankung im Mittel 11 Jahre beträgt. In einem solchen Fall könnte dem Patienten durch die phytansäurearme Diät die Möglichkeit der Erkrankungsverlangsamung eröffnet werden.

Folgende Arbeitsschritte sind geplant

  • Auswahl und Einarbeitung einer/s Doktorandin/en
  • Vereinbarung zur kostengünstigen Bestimmung der Phytansäure im Serum mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie.
  • Rekrutierung ca. 125 kooperationswilliger Usher-Patienten über die Pro Retina und insbesondere die Usher-Gruppe Berlin durch Email, direkte Ansprache und Besuch von Mitgliederversammlungen.
  • Verifizierung der Diagnose Usher-Syndrom an Hand von Diagnose-Unterlagen.
  • Operationalisierung des Schweregrads der Erkrankung an Hand von Diagnose-Unterlagen mit den Eckpunkten: (i) Erkrankungsbeginn; (ii) Netzhautpotenziale (Elektroretinogramm); (iii) Ausmaß der Gesichtsfeldeinschränkung; (iv) Verminderung der Sehschärfe; (v) Ton- und Sprach-Audiogramm (vi) Grad der Behinderung oder Beginn der Blindengeldzahlung
  • Korrelation zwischen Phytansäurespiegel im Serum und Schweregrad des Usher-Syndroms
  • Veröffentlichung der Ergebnisse

Kontakt
Prof. Dr. med. Klaus Rüther
Charité-Augenklinik, Campus Virchow-Klinikum
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