Identifizierung neuer Krankheitsgene in blutsverwandten Familien mit Netzhauterkrankungen

Antragsteller/in: PD Dr. Hanno Bolz, Uniklinik Köln
Fördersumme: 5.035 €
Jahr: 2011

Zusammenfassung
Gegenstand des Projektes ist die Identifizierung neuer ursächlicher Gene für erbliche Netzhauterkrankungen. Retinitis pigmentosa (RP) ist eine der führenden Erblindungsursachen in den Industrieländern und damit von großer – auch wirtschaftlicher – Bedeutung. Die Aufklärung der zu Grunde liegenden Pathomechanismen ist daher wichtig und durch die Identifizierung der jeweiligen Gene erreichbar. Dies wird durch deutliche Fortschritte bei der Entwicklung (gen)therapeutischer Ansätze immer bedeutsamer. Zum einen werden isolierte Formen (ohne Symptome in anderen Organsystemen: Autosomal-rezessiv vererbte RP, Lebersche congenitale Amaurose/LCA als Frühform von RP) untersucht, darüber hinaus aber auch syndromale, bei denen weitere Krankheitszeichen (z. B. Hirnfehlbildungen) vorliegen.

1. Identifizierung eines neuen Genortes für rezessive RP
Die Homozygotiekartierung (s.u.) in einer großen pakistanischen Familie mit RP ergab zwei Kandidatenregionen auf den Chromosomen 1 und 9. In keiner der beiden Regionen befinden sich bekannte RP-Gene, sodass die weitere genetische Aufklärung in dieser Familie vermutlich zur Identifizierung eines neuen RP-Gens führen wird. Die Chromosom 1-Region ist klein und Gen-arm. Die Chromosom 9-Region ist deutlich größer, umfasst zahlreiche Gene und daher die, die wahrscheinlich das Krankheitsgen enthält. Ein großer Teil der Gene beider Regionen wurde nun durch DNA-Sequenzierung untersucht, wobei einige Veränderungen auffielen, die nicht als Normvarianten annotiert sind. Diese werden nun im Sinne einer Vorauswahl darauf untersucht, ob sie bei allen Erkrankten der Familie – wie beim tatsächlichen Krankheitsgen „zu fordern wäre“ – auf beiden Genkopien vorliegen. Im Optimalfall könnte so in Kürze das ursächliche Gen identifiziert werden.

2. Identifizierung einer neuen RPE65-Mutation in einer ägyptischen LCA-Familie
In einer weiteren Familie identifizierte die Kopplungsanalyse mögliche Krankheitsgenorte auf den Chromosomen 1 und 7.
Die Kandidatenregion auf Chromosom 1 enthält ein bekanntes LCA-Gen, RPE65. Die Sequenzierung dieses Gens ergab tatsächlich eine eindeutige, bislang in der Literatur nicht beschriebene Mutation, die bei allen Betroffenen homozygot vorliegt. Damit wurde in dieser Familie zwar kein neues LCA-Gen gefunden, die neue RPE65-Mutation gibt jedoch einen ersten Einblick in die Ursache von LCA in Ägypten, wo die Erkrankung aufgrund der häufigen elterlichen Blutsverwandtschaft (ca. 70% der Partnerschaften in ländlichen Gebieten) oft vorkommt. Darüber hinaus handelt es sich bei RPE65 um das Gen, das bereits einer Gentherapie zugänglich ist (s.o.), sodass sich hieraus ein unmittelbarer Nutzen für die betroffene Familie ergeben kann.

3. Identifizierung einer neuen RDH12-Mutation in einer ungarischen Familie mit Zapfendystrophie
In einer ungarischen Familie mit zentral betonter Netzhautdegeneration fanden wir eine neue Mutation, die das katalytische Zentrum des RDH12-Enzyms betrifft und dessen Funktion nach computergestützter Modellierung maßgeblich beeinträchtigt. Die Ergebnisse befinden sich aktuell in Vorbereitung zur Publikation.

4. Identifizierung von chromosomalen Kandidatenregionen in weiteren Familien mit Netzhauterkrankungen

Über die unter 1. aufgeführten neuen RP-Genorte auf den Chromosomen 1 und 9 hinaus konnten für verschiedene autosomal-rezessiv vererbte Syndrome mit Netzhautdegenerationen durch Homozygotiekartierung Kandidatengenorte identifiziert werden, die aktuell wie unter 1. geschildert überprüft werden.

Kontakt
PD Prof. Dr. med. Hanno J. Bolz
Bioscientia Zentrum für Humangenetik
Konrad-Adenauer-Str. 17
55218 Ingelheim

Affiliiert mit: Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Köln
Kerpener Str. 34
50931 Köln